这一时期美俄关系的转折点是格鲁吉亚和乌克兰。美国极为关注2004年12月乌克兰的总统选举，总统及政要都亲自发声对乌施压，强调要举行“一次自由、公正和透明的选举”；前任和现政府官员、国会议员不断走访基辅；国会发表声明、通过决议；美国和欧盟的非政府组织积极推动街头政治等，终于使亲美的候选人尤先科当上总统。普京指责美国推行“以漂亮的假民主的辞藻”包装起来的“专横的外交”，反对美国和欧盟对乌克兰内部事务的粗暴干涉。格鲁吉亚发生“玫瑰革命”时，俄罗斯还把它当做“偶然性的”个案，及至乌克兰的“橙色革命”，俄罗斯已经意识到，美西方正有计划、有准备、系统性地在原苏联国家发动“颜色革命”，扶植亲西方的政治人物上台执政，继而威胁到俄在独联体地区的传统利益。从此，俄罗斯不再奉行以妥协换取与美合作和稳定两国关系的方针，转而实行不放弃对美合作、同时坚决捍卫俄核心利益的政策。俄罗斯制订了新的非政府组织法，对国内组织进行有效管控，对国外组织实行严格限制。

北约东扩与美国在欧洲部署反导系统仍然是困扰美俄关系的两大争议。1999年，北约实行了冷战后的第一波东扩，波兰、匈牙利、捷克入约。在美俄谈判《俄罗斯与北约相互关系基本文件》时，俄罗斯就一再表示，原苏联国家不得加入北约，主要指的是立陶宛等波罗的海三国。2004年3月，斯洛伐克、保加利亚、罗马尼亚、斯洛文尼亚以及波罗的海三国入约。北约成员国由先前的19个猛增到26个。同时美方还一意孤行，不顾德、法等欧洲盟国的反对，竭力要把格鲁吉亚和乌克兰拉进北约。乌克兰是俄罗斯的“非常邻国”，关系到俄的核心利益，美国强拉乌、格入约的举动深深地刺痛了俄罗斯。

建立反导体系是美国一直追求的目标。为此，布什政府在2001年12月退出了《反导条约》。此后数年中，美方又以反恐战争的需要为借口，加速了在欧洲部署反导系统的步伐。2007年，布什政府决定在捷克设置雷达，在波兰部署拦截装置。遭到两国多数民众的反对。对于美国的上述行径，俄罗斯持强烈反对立场。2008年2月20日，普京在《国情咨文》中再次对美国部署反导系统提出严厉警告：如果美国开始建设反导系统，俄罗斯将把洲际导弹重新对准美方的导弹基地，并可能在波罗的海地区的加里宁格勒部署导弹。反导系统问题严重损害了美俄两国间的互信。

2008年8月，俄罗斯与格鲁吉亚之间爆发了“五日战争”。萨卡什维利当政后，格俄关系持续紧张，格方不断制造舆论要以武力手段解决阿布哈兹和南奥赛梯这两个分离地区的问题。而布什政府则发出了混乱的信息，国务卿赖斯曾叮嘱萨卡什维利，如果爆发战争美国帮不了他；但副总统切尼办公室则鼓励他与俄罗斯对抗。8月7日，萨卡什维利打响了第一枪，而俄罗斯以压倒性的军力进行反击，格多年的军事建设成果毁于一旦。俄罗斯这次出手实际上是对这一时期屡遭美国打压的强烈反弹，表明俄罗斯有决心、有能力捍卫自己的根本利益。“五日战争”使这一时期的美俄关系跌入谷底。

（三）奥巴马-梅德韦杰夫、普京时期

奥巴马总统重启对俄关系是有足够理由的。首先，全球金融危机需要国际社会合力应对；其次，阿富汗战争没有结束，俄罗斯和中亚对于美国和盟国部队进出阿富汗依旧至关重要，稳定阿富汗形势需要俄罗斯配合；第三，奥巴马提出“无核世界”的理念，寻求进一步削减核武器，防止核扩散；第四，奥巴马寻求重启中东和平进程，俄罗斯是“中东四方”之一，在中东的影响不可低估。

俄罗斯也有重启对美关系的需求。首先，金融危机，尤其是随之而来的油价下跌使俄经济遭受沉重打击，参与二十国集团克服金融危机、恢复全球经济增长符合俄利益；第二，俄格“五日战争”后，美欧均对俄施加经济制裁，给俄经济带来负面影响，俄急需改变这种局面。奥巴马当政后，美方在一段时间内调整政策，在涉俄问题上保持克制，没有对俄国内政治进行公开指责，对于乌克兰、格鲁吉亚加入北约问题采取谨慎态度，避免对2010年的乌克兰选举和吉尔吉斯斯坦政权更迭进行干预。

美俄关系重启成果显著。首先，达成了《进一步削减进攻性战略武器条约》，双方实战部署的核弹头将削减到1500—1675枚，超过了2002年《莫斯科条约》的规定；第二，两国加强了在阿富汗问题上的合作，成立了“北方运输网络”，方便了美军和盟军部队进出阿富汗；第三，在伊朗核问题上保持了合作，最终达成了关于伊核问题政治解决的全面协议；第四，两国关系的机制化取得进展，成立了“美俄双边总统委员会”，下设19个工作小组，具体推动解决两国关系中的各种问题。

但双边关系的升温没有保持多久。俄罗斯2012年大选前，美国等西方国家不断热炒普京可能再次参选，并与梅德韦杰夫“王车易位”，批评普京操纵民主与法制，是俄民主政治的倒退。美方还公开对2011年底的俄罗斯杜马选举进行指责，希拉里在公开场合抨击选举存在“舞弊行为并受到操纵”，应该进行“彻底调查”。普京总理随后进行激烈反驳，双方针锋相对，撕破了脸皮。

美俄之间还爆发了“法律战”。2009年11月，俄罗斯一名税务会计师谢尔盖·马格尼茨基在被监禁11个月后因“突发心脏病”死于狱中。奥巴马政府、国会和人权组织认为这是俄政府蓄意压制和谋害“持不同政见者”的严重事件。2012年12月，美国参议院表决通过了《马格尼茨基法》，禁止向涉案的俄官员发放入境签证。俄罗斯也立法禁止侵犯俄罗斯公民权利的美国人入境，禁止他们在俄投资并冻结其在俄资产；取缔接受外国资助并侵害俄利益的非政府组织；禁止美国人收养俄儿童，并终结美俄收养条约。

这一时期两国关系的拐点是2013年8月俄罗斯批准美国家安全局前合同雇员斯诺登（Edward Snowden）的临时避难申请。此事激怒了奥巴马，以致他取消了在9月出席圣彼得堡二十国集团峰会期间与普京会晤的约定。

美国在欧洲部署反导系统的问题继续困扰着美俄关系。奥巴马当政后，五角大楼取消了原定在波兰和捷克的部署计划，决定分四个阶段在欧洲部署海基和陆基的反导系统，一时缓解了美俄关系。但双方在谈判《进一步削减进攻性战略武器条约》时发生分歧，俄方坚持要把反导问题包括在内，美方不允。之后，双方又进行了数年的谈判和折冲，都提出了自己的方案。克里米亚危机后，北约在2014年9月的威尔士峰会上重新将俄罗斯定位为对手，终结了此前20余年北约—俄罗斯的伙伴关系，美俄关于导弹防御系统的交涉也就此告终。2015年1月，北约决定在波罗的海三国、罗马尼亚和保加利亚建立导弹防御体系指挥和控制中心，2016年底前到位。俄罗斯则确认在加里宁格勒部署了伊斯坎德尔导弹。